近日，杭州華大生命科學研究院（以下簡稱杭州華大）聯(lián)合昆明理工大學靈長類轉化醫(yī)學研究院、美國艾倫腦科學研究所等國內外多家單位在國際學術期刊《自然·通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表題為《成年獼猴大腦皮層空間分辨基因調控和疾病易感性圖譜》的文章，首次發(fā)布了獼猴大腦皮層多組學細胞圖譜，為人類神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)類疾病研究提供重要模型。該研究是杭州華大繼今年發(fā)布的全球首個高分辨率蠑螈腦再生圖譜后又一項在腦科學研究領域的代表性成果。
此項研究的原始數(shù)據(jù)已存儲于國家基因庫生命大數(shù)據(jù)平臺（CNGBdb），項目編號為：CNP0000927。同時，研究團隊還提供了一個用于探索的開放交互式數(shù)據(jù)庫：獼猴大腦皮層多組學細胞圖譜（MBA）。
非人類靈長類動物提供了一種獨特的方法來研究唯一的模型，其中大腦的發(fā)育和病理特征在系統(tǒng)發(fā)育上與人類接近。在過去十年中，單細胞測序的突破性進展使得能夠繪制不同哺乳動物物種發(fā)育中和成年大腦中的細胞分類學和異質性圖譜。MBA包含來自成年獼猴大腦三個皮質區(qū)域的358,237個細胞的單細胞染色質可及性（scATAC-seq）和單細胞轉錄組（scRNA-seq）數(shù)據(jù)。同時將該數(shù)據(jù)集與相應皮層區(qū)域的Stereo-seq數(shù)據(jù)相結合，把位置信息分配給分子和調控狀態(tài)。
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大腦可能是人體最復雜的器官之一了，它是人體生命活動的中樞，控制著我們的思想、語言、行為、情感等。然而，腦科學與腦疾病難題也是人類所面臨的重大挑戰(zhàn)。揭示人腦運作原理，進而解決重大腦疾病威脅，依賴于對大腦組成和功能的認知。
首個獼猴大腦多組學圖譜發(fā)布 為人類大腦結構解析奠定基礎
推進大腦的實驗需要一個實驗載體。過去，大家會選擇用小鼠、果蠅等來研究大腦，但它們在進化上與人相距甚遠。非人靈長類動物與人類在解剖結構、組織器官功能等方面極為相近，而猴類是實驗動物里最高等的，也是進化上最靠近人的，比如獼猴等。
上圖猴腦與人腦結構類似（摘自 David C. Van Essen et al., PNAS, 2019）
獼猴的大腦皮層組織在許多方面與人類相似，系統(tǒng)分析獼猴大腦皮層細胞的表達調控機制，對腦及神經(jīng)性疾病模型研究具有重要的指導意義，也為深入了解腦科學的復雜機制提供珍貴資源。
本研究基于華大智造DNBelab C4單細胞建庫測序平臺和華大自主研發(fā)的時空組學技術Stereo-seq，對成年獼猴大腦開展了單細胞染色質可及性測序、單細胞核轉錄組測序，并進行了時空組學分析，最終發(fā)布了獼猴大腦皮層的單細胞染色質可及性圖譜、轉錄組圖譜以及空間圖譜。這是首次對外發(fā)布獼猴大腦皮層的細胞多組學信息，為繪制獼猴大腦的精細圖譜提供基礎。
為了深入探索大腦不同腦區(qū)的細胞表達情況，研究團隊對獼猴大腦的3個重要腦區(qū)初級視皮層（視覺處理）、初級運動皮層（自主運動的控制）以及前額皮質（高級認知功能，比如學習、語言、決策、抽象思維、情緒等）腦組織中單個細胞的基因表達及狀態(tài)，空間信息進行了聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)了這三個腦區(qū)細胞類型的組成，定義了其特定細胞類型的調控機制，并解析了非人靈長類動物大腦不同皮質區(qū)域中興奮性神經(jīng)元的基因表達模式，為今后研究大腦不同功能區(qū)域間的神經(jīng)聯(lián)結機制提供了分子藍圖。
解密神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性 助力腦疾病研究及藥物研發(fā)
作為身體各個部位的指揮員，神經(jīng)系統(tǒng)可以分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)；前者包括我們的腦和脊髓，仿佛“中央司令部”一般，負責綜合后者“報告”來的各路信息，并做出決策，指揮后者執(zhí)行。這些信息在單個神經(jīng)元中都以電信號的方式傳遞——神經(jīng)元的軸突們就像一根根導線，而髓鞘就是它們的“絕緣皮”，促進電信號更快更好地傳遞。
髓鞘的重要組成少突膠質細胞在這一過程中發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)退行性疾?。ū热缋夏臧V呆、帕金森綜合征等）和神經(jīng)發(fā)育障礙（包括多發(fā)性硬化癥）患者經(jīng)常會出現(xiàn)髓鞘再生障礙。
本研究構建了少突膠質前體細胞向少突膠質細胞分化的路徑，發(fā)現(xiàn)Wnt調控通路（蛋白質作用網(wǎng)絡，最常見于胚胎發(fā)育和癌癥）在少突膠質細胞成熟路徑中的基因表達狀態(tài)及表達水平的協(xié)同變化，同時標記出脫髓鞘疾病的潛在靶點，為脫髓鞘疾病后續(xù)的治療提供可能的方向。
研究團隊還利用統(tǒng)計學方法預測了不同細胞類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風險易感性，發(fā)現(xiàn)嚴重抑郁障礙和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病主要與神經(jīng)元有關，阿爾茨海默病與小膠質細胞相關。精神分裂癥相關基因變異顯著富集定位于第二三層IT型興奮性神經(jīng)元和SST型抑制神經(jīng)元，但僅與M1腦區(qū)中第五第六層的IT型興奮性神經(jīng)元相關。
作者發(fā)現(xiàn)嚴重抑郁障礙主要與PFC和M1中的神經(jīng)元相關。相反，自閉癥障礙主要與M1的興奮性神經(jīng)元相關。相關結果為研究這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了參考方向。
上圖疾病風險在腦細胞類型的富集
“針對重大腦疾病的發(fā)生發(fā)展和藥物研究的需求日漸激增，非人靈長類動物模型現(xiàn)已成為腦科學研究領域的核心。” 文章第一作者、華大生命科學研究院雷瑩博士表示，“華大聯(lián)合全球多個頂級機構發(fā)布的高分辨率的非人靈長類動物獼猴大腦的多組學圖譜，將為腦科學研究和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥研發(fā)提供重要基礎。”
如今，美國、歐盟、日本、中國等都將腦科學上升為國家科技戰(zhàn)略的重點，相繼開展了腦科學計劃。中國腦計劃（腦科學與類腦科學研究）與其他國家啟動的腦科學研究計劃相比，所包含的內容更廣泛，也更關注社會需求。華大自主研發(fā)的時空組學技術Stereo-seq，目前已在胚胎發(fā)育、器官再生、疾病研究等領域取得了重要成果，此次在獼猴腦圖譜研究中取得的成功，也展示了其應用于中國腦計劃的遠大前景。
華大生命科學研究院徐訊研究員、劉石平研究員、劉龍奇研究員、侯勇研究員，昆明理工大學靈長類轉化醫(yī)學研究院牛昱宇教授以及美國艾倫腦科學研究中心Zeng Hongkui博士為文章的共同通訊作者。華大生命科學研究院雷瑩副研究員、成夢南博士、吳亮博士、華南理工大學莊鎮(zhèn)堃博士、中國科學院大學李子豪博士、孫雨濃博士為文章的共同第一作者。
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